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特殊医疗用途食品硒源—富硒酵母

来源:科学养生娱乐养老点击量:1494 次时间:2018-12-30
摘要:富硒酵母是通过生物富集工艺使无机硒富集在酵母细胞内,完全以有机硒形式存在,具有吸收利用率高、毒性低的特点,是硒营养强化的最佳来源。

硒的背景介绍

硒是人体所必需的微量元素,与人类的健康密切相关。硒能够预防和抑制肿瘤、抗衰老、维持心血管系统的正常功能。

硒在生物系统中的作用即令人着迷又非常复杂。考虑到健康和生理的多样性,在20世纪中期,硒首先被认为是有毒的,后来被认为是人体必须的微量元素。许多令人印象深刻的研究提到特定形式的硒的肿瘤预防特性。比如,涉及到27个国家的流行病学研究显示硒摄入量和特定肿瘤的发病率呈现相反的联系。1990年芬兰的研究涉及到40000名个体长达10年的研究证明硒摄入量如果太低的话会导致罹患一些肿瘤的危险。

人群中也发现了硒缺乏。在中国的缺硒地区,有报道一种地方性心脏病即克山病。卡申-贝克病,一种肌肉与骨骼紊乱病,在一些病人中会出现肌肉疼痛以及肌肉和心脏功能紊乱。

硒存在于多种普通食品中,包括谷物和其他食品如花椰菜、洋葱、大蒜、蛋、海产品和巴西坚果。谷物和富硒酵母中硒以硒代蛋氨酸为主要存在形式,但在洋葱、大蒜和花椰菜中硒代半胱氨酸为主要的含硒化合物。

自然条件下,硒在地表的分布是非常不均匀的,高硒地区有美国的北美大平原和中国的部分地区。其他地区,如新西兰南岛、中国和欧洲的部分地区被认为是特别低硒的地区。因为植物硒含量岁其所生长的土壤中的硒含量变化而变化,所以地质学和地理学在历史上都对硒的膳食需要量评估发挥了重要作用。

无机硒,如亚硒酸钠、硒酸钠,都存在于土壤中,植物吸收后转化为有机硒,如硒代蛋氨酸、硒代半胱氨酸。硒代蛋氨酸和硒代半胱氨酸是含硒食品中最常见的存在形式。当被人体或动物摄入后,这些有机硒结合到一定量的含硒蛋白和酶上,产生抗氧化等功能以帮助降低自由基对细胞的伤害。

硒普遍存在于植物和动物食品中,在世界范围内被人体世代食用。

富硒酵母是通过生物富集工艺使无机硒富集在酵母细胞内,完全以有机硒形式存在,具有吸收利用率高、毒性低的特点,是硒营养强化的最佳来源。张双庆博士、张彦博士等研究发现大鼠口服富硒酵母后,使用UPLC-MS/MS定量测定其血浆中的硒代甲硫氨酸,结果表明富硒酵母在大鼠中的生物利用度为87%。

富硒酵母作为特殊医疗用途食品硒源的相关法规进展

一、美国法规 

在SelenoExcell 高硒酵母(申请者为Cypress System,Inc. )的GRAS评估(GRN000260)中,建议高硒酵母添加到医疗食品中,每日摄入份数为20,每份硒添加量为5µg,每日硒总摄入量为100µg(认为是安全范围内的最高摄入量)。Rayman指出,在西方的一些心肌病病例中,报道了接受静脉输液的静脉营养受试者含硒量不足(Rayman,2008)。因此,在选择的医疗食品中加入高硒酵母是可取的。

Alltech公司于2010年9月2日在FDA备案通过的GRAS No.GRN000353建议应用在医疗食品中的富硒酵母每日摄入量不超过19.2mg/天。

二、欧盟法规 

(EU) No 609/2013关于婴幼儿食品、特殊医疗用途食品和控制体重代餐的条例

在欧盟(EU) No 609/2013关于婴幼儿食品、特殊医疗用途食品和控制体重代餐的条例中第十五条第(1)款所述的联盟清单中,明确列出将富硒酵母作为特殊医疗用途食品硒源,并标注以下信息:通过在亚硒酸钠作为硒源存在下培养产生富硒酵母,并且市售干燥形式每克含硒不超过2.5mg。酵母中存在的主要有机硒是硒代蛋氨酸(占产品中总提取硒的60%-85%)。其他有机硒化合物包括硒代半胱氨酸的含量不得超过总提取硒的10%。无机硒的含量通常不能超过总提取硒的1%。

EFSA关于富硒酵母在食品中作为硒营养强化的科学观点

根据委员会的要求,食品添加剂专家组被要求对富硒酵母作为食品硒营养强化的安全性和生物利用度形成意见。

食品科学委员会(SCF)以前曾经对硒的最高摄入限量进行评估。

此观点只涉及富硒酵母在食品中作为营养强化时的安全性和生物利用度,硒本身的安全性不在此评估范围内。

以亚硒酸钠为原料生产的富硒酵母中硒以硒代氨基酸的形式存在,其中硒代蛋氨酸硒含有总硒的60%-85%,硒代蛋氨酸占2%-4%。无机硒含有1%以下,说明硒在富硒酵母中是有机结合的。

富硒酵母通过在含有亚硒酸钠的培养基中发酵得到,干燥后含有硒不超过2.5mg/g。其中硒代蛋氨酸形式的硒含量占总硒的60%-85%,其他形式的硒不超过10%。无机硒含量不超过1%。

硒代蛋氨酸通过肠道被吸收。在许多人群和动物实验中,结果显示,富硒酵母中硒的生物利用度是无机硒的1.5倍-2倍。

吸收后,硒代蛋氨酸代谢成为硒的功能形式,或转化为含硒蛋白储存。硒代蛋氨酸的半衰期为252天,明显高于无极硒的102天。

大量的研究显示,尽管具有较高的生物利用度,有机硒的毒性却明显的低于无机硒。这说明高的生物利用度可能与其低毒性向抵消。

富硒酵母在食品中添加量范围是每天30mg-200mg,每天提供50µg-200µg硒。欧洲人硒每日摄入量平均为29µg-70µg。

基于提供的数据和可以查阅到的文献,专家组得出结论:将富硒酵母用于食品作为硒营养强化,在特定的添加量范围内并不存在安全问题。

三、中国法规 

中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会委制定发布的《食品安全国家标准 婴儿配方食品》(GB 10765-2010)、《食品安全国家标准 较大婴儿和幼儿配方食品》(GB 10767-2010)、《食品安全国家标准 特殊医学用途配方食品通则》(GB 29922-2013)等规定了硒限量值。《食品安全国家标准 食品营养强化剂使用标准》(GB 14880-2012)允许在调制乳粉、大米及其制品等类别食品中强化硒并规定了使用量,列出了强化硒所允许使用的化合物来源,包括亚硒酸钠、硒酸钠、硒蛋白、富硒食用菌粉、L-硒-甲基硒代半胱氨酸、硒化卡拉胶、富硒酵母等。《食品安全国家标准食品营养强化剂 富硒酵母》(GB1903.21—2016)和《食品安全国家标准 富营养素酵母》(GB/T 35882—2018)对富硒酵母的技术要求进行了规定。如需在特定食品中强化硒,食品生产经营企业应当按照标准规定执行。《食品安全国家标准 预包装食品营养标签通则》(GB 28050-2011)对预包装食品营养标签中能量和营养成分的含量声称等作出了规定。对于“富硒”、“含有硒”声称的条件和要求,明确规定声称“富硒”的食品中硒含量应当符合GB 28050附录C的规定,即≥15µg/100g或≥7.5µg/100mL或≥5µg/420KJ。GB 28050-2011还规定了硒的营养素参考值(NRV),对于声称“富硒”的预包装食品,应当按照标准规定在营养成分表中标示硒含量和占NRV的百分比,以便于消费者选择食品,合理膳食。此外,我国《食品安全国家标准 食品中污染物限量》(GB 2762-2012)已取消将硒作为污染物的限量规定。 

综上,我国现有食品安全国家标准已对富硒食品中硒含量作出了规定,未来相关标准的制定与修订会随着居民硒的实际摄入量、我国相关研究数据资料以及产业发展需要、国际标准进展等因素进一步综合考虑。


硒及富硒酵母的功能作用研究进展

一 抗癌作用

硒的抗癌作用在近20年来已受到国内外学者的普遍关注。世界许多地区癌症死亡率与血硒浓度呈负相关。实验研究也已证实硒是一种有效的肿瘤化学预防物质。硒能够增强人体的抗癌能力和提高其免疫力。每天补充200µg硒,对免疫功能具有显著的刺激作用,淋巴细胞和中性细胞的生成量可大量增加。这两种细胞都具有破坏肿瘤细胞的作用。根据流行病学调查,补硒对减少前列腺癌、肺癌和肝癌的发生作用最为明显。实验表明,在每天服200µg硒制剂的人群中,癌症总死亡率降低了50%,总发病率降低了37%。其中,前列腺癌的发病率降低了63%;结肠癌的发病率降低了58%;肺癌的发病率降低了46%。

肝  癌 

Yu SY等在中国江苏省启东县(该地区在中国的原发性肝癌发病率排名第二)的原发性肝癌高危人群中进行了二项关于富硒酵母的干预试验。一项试验为乙型肝炎病毒表面抗原携带者(HBVsAg +)每日补充200µg硒(富硒酵母),以安慰剂作为对照,长达4年。另一项试验为原发性肝癌高发病率家庭成员使用富硒酵母(每日补充200µg硒),以安慰剂作为对照,长达2年。结果表明,硒的营养补充剂富硒酵母可显著降低原发性肝癌的发病率。

前 列 腺 癌 

Algotar AM等第一次研究证明补充富硒酵母4-6周以剂量依赖的方式显著增加前列腺癌患者的前列腺组织硒水平。 这些数据有助于进一步理解硒与前列腺癌之间的关系。Sinha R等研究表明,成年男性在补充富硒酵母(247µg/d) 9个月后对前列腺癌具有保护作用,并且还降低了前列腺特异性抗原的氧化应激和水平。

乳 腺 癌 

Guo CH等研究表明剂量为100-1500ng Se/mL的富硒酵母可以增加氧化应激,并刺激乳腺癌细胞系中的生长抑制效应和凋亡诱导,但不影响非致瘤细胞。

脑 转 移 癌 

转移是癌症死亡的主要原因,其发展可能受到饮食的影响。Wrobel JK等研究发现补充富硒酵母减少小鼠转移性肿瘤的生长,富硒酵母可能是抑制脑转移性疾病的有价值的补充剂。Wrobel JK等从富硒酵母中提取pH4.0和6.5(分别称为SGP40和SGP65)的硒糖蛋白(SGP),对它们对肺和乳腺肿瘤细胞与人脑微血管内皮细胞(HBMEC)之间相互作用的影响进行评估,结果发现提取的SGP(特别是SGP40)显著抑制肿瘤细胞与HBMEC的粘附以及它们的跨内皮迁移,并且相关研究表明特定的富含有机硒化合物具有通过下调NF-κB抑制肿瘤细胞与脑内皮细胞粘附的能力,SGP似乎比小型含硒化合物更有效,这表明不仅硒起作用,而且糖蛋白成分也起保护性作用。

二 降血糖作用

据WHO最新公布的权威数据显示,全球糖尿病患者的人数糖尿病人数从1980年的1.08亿增加到2014年的4.22亿。全球18岁以上成年人糖尿病患病率从1980年的4.7%上升至2014年的8.5%。中低收入国家的糖尿病患病率上升得更快。糖尿病是导致失明、肾衰竭、心脏病发作、中风和下肢截肢的主要原因。2012年有220万人死于高血糖。2015年,估计有160万人因糖尿病直接原因造成死亡。由于高血糖导致的死亡中几乎一半发生在70岁以前。世界卫生组织预测,糖尿病将成为2030年第七大死因。

硒是体内的一种重要的必需微量元素,对糖尿病的发病、并发症的产生关系密切。

硒的抗氧化作用是通过谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)清除体内氧自由基,减少脂质过氧化,使质膜免受氧化物的损伤,保护胰岛素A、B肽链间二硫键免受氧化破坏,从而保证了胰岛素分子的完整结构和功能,起到降血糖的作用。

硒的拟胰岛素样作用能刺激脂肪细胞膜上葡萄糖载体的转运,在脂肪、肌肉等组织中促进细胞对糖的吸收和利用;在肝脏抑制肝糖原的异生和分解,增加肝糖原的合成。同时,硒通过抗氧化作用,保护胰岛细胞,提高葡萄糖耐量,从而表现出降血糖作用。

硒与糖尿病关系的研究始于29年前,经历了从体外到体内的发展过程。最先报道硒的类胰岛素作用是 Ezaki1990 年发表在 J. Biol. Chem.上的文章。在无血清的细胞培养中,硒(如亚硒酸钠)可作为营养因子之一加到培养基中能促进细胞生长。在此现象的启发下,Ezaki 用添加硒酸钠的培养基对大鼠脂肪细胞进行培养,发现可促进大鼠脂肪细胞对葡萄糖的转运。1991 年,McNeill J.H.等用体内试验证明了硒酸钠对链脲佐霉素(STZ)诱导的糖尿病大鼠的降血糖作用。此后,一系列的文献报道了硒对糖尿病动物的降血糖作用,而且证明了硒在促进细胞对葡萄糖的转运、糖代谢以及信号转导等方面都有类胰岛素作用。汪玮琳等研究发现40例2型糖尿病患者血清硒元素含量与血糖呈负相关。多元回归分析显示与血糖关系最密切的微量元素为血清硒。2型糖尿病患者血清硒明显低于健康人,且血清硒水平与血糖呈负相关,其原因可能为缺硒时,胰腺内自由基清除障碍,胰腺萎缩,胰岛B细胞机能障碍,胰岛素分泌减少,糖耐量异常。

Liu J等研究表明补充多矿物质富营养酵母(MMEY)降低血糖,消除氧化应激,调节脂质代谢紊乱,并减少糖尿病小鼠免疫功能的损害,尤其是是中剂量的MMEY对糖尿病小鼠的胰岛细胞具有保护作用。Tanko Y等对富硒酵母在胆固醇饮食诱导的2型糖尿病和氧化应激大鼠中的保护作用进行了研究,结果显示富硒酵母组的血糖水平显著下降并防止自由基形成。张高芝等人选取 120 例 T2DM患者进行随机对照研究,发现硒酵母片可提高T2DM 患者空腹及餐后 2h C 肽水平,改善血糖控制程度。

三 降血脂作用

美国第3次全国健康与营养调查中5452名成人(>20岁)资料显示,人群硒浓度较高,平均为125.7µg/L,同时伴有TC、LDL-C、TG的降低和 HDL-C的升高。胡志坚等研究表明,缺硒与肥胖症呈显著正相关。流行病学研究也发现,高剂量的血清硒浓度可以提升血脂水平的效果。对1042名英国成人进行横断面分析发现,血浆硒水平的升高常伴有TC 和非HDL-C下降。对中国台湾老年人的一项横断面研究发现,TG、TC、LDL-C和空腹血糖随着血清硒浓度的增加而显著降低,平均血清硒浓度为90µ/L。研究表明,一些硒化合物,尤其是亚硒酸钠可诱导氧化应激。硒蛋白和胆固醇通过共同的异戊二烯甲羟戊酸途径合成,而羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)是这一途径重要的限速酶。欧洲肺气肿与气道疾病研究项目(EVA)最近的研究结果显示,长期服用贝特类降血脂药物的血脂异常的老年人血清中硒浓度偏高,而贝特类药物通过抑制HMG-CoA还原酶的活力来降低血清中TC的含量,这可以部分解释硒降低血脂的机制。因此,适量地补硒相对有效地降低人们的血脂水平,我们可以在医生的正确指导下,合理地选择营养补充剂和富硒产品。

简勋等研究发现100例原发性高脂血症患者采用硒制剂治疗后平均血硒水平为(0.0612士 0.012) mg/L,血硒、发硒水平与血清TC、TG、LDL-C呈负相关,而与HDL-C呈正相关。补硒治疗后血硒、发硒水平明显提高,且血清TC、TG、LDL-C水平降低,HDL-C水平增高,可改善高脂血症患者的血硒、发硒及血脂水平,且安全性、耐受性好。

在Rayman MP等开展的按年龄和性别分层的随机、安慰剂对照、平行组研究国际标准随机对照试验注册号:ISRCTN25193534)中, 501名年龄在60至74岁之间的志愿者接受硒含量为100µg/d(n = 127)、200µg/d(n = 127)或300µg/d(n = 126)的富硒酵母或基于酵母的安慰剂(n= 121)长达6个月,观察到随着硒剂量的增加,总-HDL胆固醇比率逐渐下降。初步结论为接受硒补充剂不会加重血胆固醇水平,在硒样本相对较低的人群中,硒补充对血浆脂质水平有一定好处。Cold F等开展了一项为期5年的随机、双盲、安慰剂对照的丹麦PRECISE(通过硒干预预防癌症)四组(分配比例为1:1:1:1 )初步研究(ClinicalTrials.gov ID:NCT01819649),将年龄在60-74岁(n = 491)的男性和女性随机分配至100μg(n = 124)、200μg(n = 122)或300μg(n = 119)富硒酵母或酵母片安慰剂对照组(n=126),每天服用,持续5年。共468名参与者持续至6个月,361名参与者平均分布在不同的治疗组,持续至5年。对基线、6个月和5年血浆样品的总胆固醇和HDL-胆固醇以及总硒浓度进行分析,结果发现 6个月和5年后,干预组血浆硒浓度显著增加并呈剂量依赖性。干预组和对照组总胆固醇均显著下降。

四 降血压作用

据报道,糖尿病合并高血压约占糖尿病患者的40%,糖尿病并发高血压机制大致如下: 高血糖增加糖在近曲小管重吸收并伴钠重吸收,致使体内钠水储留,血管周围阻力升高;增加血管平滑肌对交感神经反应性,致血管收缩;糖直接作用血管平滑肌细胞,影响血管结构。补硒可有效降低血糖,阻止这方面升压作用。

研究显示,糖尿病并发高血压患者血浆硒水平及GSH-Px均显著低于正常人,但血管内皮素(ET)却高于正常,使得血管收缩。而糖尿病早期血管NO可有一定程度升高,有一定的拮抗ET升压作用,但随时间延伸,NO逐渐被增高的氧自由基灭活,适当补硒则可通过清除氧自由基防止NO灭活,起到一定降压作用。同时由于氧自由基氧化作用,导致红细胞变形能力降低,血管通透性增高,血液粘滞度升高,血小板聚集,血液流变性异常,这都可以导致糖尿病患者血压的升高,而补硒则因有抗自由基、降血糖功效,能有效的拮抗这种升压作用。

1998年12 月Drug 杂志报告 May 与 Pollock 两人合成的新型硒化合物-酚氨乙基硒(phenylaminoethyl selenide)腹腔注射于SHR ,能剂量相关地降压,其作用部位为交感神经末梢,该药从体内清除迅速,半衰期很短,中枢神经透过性很低。口服具有降压作用。化学结构为4-羟-α-甲基-酚-2-氨基乙基硒(HOMePASe)。作用机制是与多巴胺-β-单胺氧化酶(DBM)起作用。DBM在合成去甲肾上腺素过程中,需要还原型抗坏血酸做为辅因子,没有还原型抗坏血酸,DBM 就催化不了NE的产生。HOMePASe能促使氧化型抗坏血酸形成。这样DBM就无法促使NE生成,使周围交感神经系统活性降低起降压作用。

先兆子痫是一种严重的妊娠高血压病,与母亲和胎儿的高发病率和死亡率有关。Rayman MP等开展了一项双盲、安慰剂对照的初步试验中,将230名初产孕妇随机分为两组,从妊娠12至14周直至分娩,分别给予硒( 60μg/d,富硒酵母)或安慰剂治疗,主要结果显示在12至35周之间,硒治疗组全血硒浓度显著升高,而安慰剂组全血硒浓度显著降低。在35周时,硒治疗组全血硒和血浆硒蛋白P(sep1)的浓度显著高于安慰剂组,血清可溶性血管内皮生长因子受体-1 (sFlt–1,一种与子痫前期风险相关的抗血管生成因子)的浓度显著低于安慰剂组。本研究发现补充硒有可能降低低硒孕妇子痫前期的风险。

五 增强人体免疫力

据澳大利亚《悉尼时报》报道,人体缺硒会导致人体机能下降,感染高致病性病毒性疾病的危险明显增大,因此多吃富含硒的芝麻、大蒜可以降低前列腺癌的发病率63%。

硒是人体内不可缺少的微量元素。科学家已经证实,硒是红细胞中的抗氧化剂的重要成分,人体在缺硒的情况下,普通病毒的致病性会增强。其他病毒,如普通感冒病毒、艾滋病病毒、埃博拉病毒、天花病毒和肝炎病毒,都对缺硒有类似的敏感性。科学家发现,与体内含硒酶具有最佳活性的艾滋病感染者相比,体内缺硒的艾滋病感染者的死亡率要高出20多倍。

硒能够增强人体的抗癌能力和提高其免疫力。每天补充200µg硒,对免疫功能具有显著的刺激作用,淋巴细胞和中性细胞的生成量可大量增加。这两种细胞都具有破坏肿瘤细胞的作用。根据流行病学调查,补硒对减少前列腺癌、肺癌和肝癌的发生作用最为明显。实验表明,在每天服200µg硒制剂的人群中,癌症总死亡率降低了50%,总发病率降低了37%。其中,前列腺癌的发病率降低了63%;结肠癌的发病率降低了58%;肺癌的发病率降低了46%。硒还能防止人体免疫力低下。研究显示,一些老年人在每天服用含100µg硒的酶制剂6个月以后,他们的免疫力全部恢复到了年轻人的水平。

为了测试饮食中硒摄入量的增加是否影响免疫功能,Hawkes WC等在健康独立生活的42名男性男性中进行了一项每天服用高硒酵母(300µg)或低硒酵母的48周随机对照试验,结果表明补充硒可使血硒浓度提高50 %,低硒酵母诱导DTH皮肤反应无应答,并且增加了表达高亲和力白细胞介素-2受体(IL2R)的两个亚基的自然杀伤(NK)细胞和T淋巴细胞的计数,高硒酵母组DTH皮肤反应和IL2R +细胞无变化,提示补硒阻断了DTH无应答的诱导。这些结果提示硒在免疫耐受中起作用,这是一种细胞介导的过程,涉及免疫功能的许多方面。

Peretz A等在22名老年受试者每天服用100µg硒(富硒酵母)或安慰剂的6个月试验中研究了补硒对血浆硒浓度和对有丝分裂原的淋巴细胞增殖反应,结果显示2个月后硒补充组的血浆硒浓度从0.84±0.26μmol/L增加至1.55±0.33μmol/ L(平均值+/- SD),并且之后趋于稳定。在硒补充期间对美洲商陆有丝分裂原的增殖反应显著增加(4个月后达到基线浓度+ 79%),6个月后达到成年人正常范围的上限(+ 138%),首次证明了富硒酵母在老年人中的免疫刺激作用。